Hormonale suppletietherapie ter discussie
Medicalisering van de menopauze is een 'hot' item. Een vrouw kan verwachten dat ze gemiddeld zowat 30 jaar na de menopauze zal doorbrengen. Voor een gezond, actief en volwaardig post-menopauzaal leven dient de vrouw inspanningen te leveren, hetzij door aanpassing van de levenswijze, waaronder voeding, hetzij door inname van extra-voedingssupplementen en/of behandeling met geneesmiddelen. Een adequaat middel voor bestrijding van de symptomen, die gepaard gaan met de menopauze, is de welbekende hormonale suppletietherapie (HST), waarbij vrouwen, meestal via orale weg, een lage dosis semi-synthetische hormonen innemen. Echter, op 9 juli 2002 werd, door het Amerikaanse Women's Health Initiative (WHI), een grootscheepse, lange termijn-studie (8,5 jaar) over de vóór- en nadelen van HST, waarbij 16.608 menopauzale vrouwen (50-79 jaar) betrokken waren, na 5,2 jaar stopgezet (1). Immers, de risico's op invasieve borstkanker, hartslagaderbreuk, beroerte en longembolie waren significant verhoogd. De voordelen met betrekking tot een geringere kans op heupfracturen en kankers van de dikke darm en de baarmoeder wogen hiertegen niet op (2). Bovendien publiceerde de federale regering van de Verenigde Staten op 11 december 2002 haar tweejaarlijks Report on Carcinogens, waarbij de steroïdale oestrogenen, gebruikt in HST en in orale contraceptiva, als groep bij de officiële lijst van 'bekende menselijke carcinogenen' gevoegd werden (3). In het rapport worden de verhoogde risico's op kankers, vooral borstkanker, uitgebreid besproken
De resultaten van de Britse Million Women Study, waarbij 1 miljoen menopauzale vrouwen betrokken waren, werden zeer recent gepubliceerd in het toptijdschrift Lancet (4). Het besluit van deze grootste studie ooit naar het verband tussen HST en borstkanker was dat HST (combinatie van oestrogenen en progestagenen) de kans op borstkanker verdubbelde, tegenover een 30%-stijging voor HST met enkel oestrogenen. Gedurende de jongste 10 jaar werden 20.000 extra-gevallen van borstkanker vastgesteld bij Britse vrouwen tussen 50 en 64 jaar, te wijten aan langdurige toepassing van HST. Er wordt aan dokters aangeraden jaarlijks met hun patiënten HST te bespreken en het verhoogd risico op borstkanker, dat reeds optreedt na 2 jaar therapie, af te wegen tegen het verlaagd risico op baarmoederkanker. De huidige strategie van dokters kan eveneens beïnvloed worden door een Amerikaanse studie, die pas gepubliceerd werd in het hoogst gewaardeerde medisch vakblad in de wereld, New England Journal of Medicine (5). Een significante stijging van het risico op hartziekten werd genoteerd tijdens het 1ste jaar van combinatie-HST. Voorheen werd geoordeeld dat HST vrouwen zou beschermen tegen hartziekten.
Deze recente vaststellingen hebben, niet enkel in de Verenigde Staten, doch wereldwijd (ook in ons land) zowel dokters, als patiënten ongewoon sterk aangegrepen. De markt voor HST-producten is in de Verenigde Staten en Engeland ineengestort en er kan gesteld worden dat HST momenteel enkel nog kan ondersteund worden in zeer ernstige gevallen van menopauzale klachten en osteoporose bij vrouwen met een beperkt kankerrisico. Voor langdurig gebruik van HST is er geen plaats meer, zeker niet wanneer de behandeling als preventie bedoeld is.
Beheersing van menopauzale symptomen met oestrogene planten
In deze ernstige gezondheidsproblematiek kan de natuur bijzonder goede diensten bewijzen. Vele planten bevatten namelijk zogenoemde fyto-oestrogenen ('fyto' betekent 'plant-afgeleid'), dit zijn niet-steroïdale inhoudsstoffen, die structurele gelijkenis vertonen met endogene oestrogenen en die de werking ervan nabootsen. Fyto-oestrogenen kunnen op natuurlijke wijze het hormonentekort in menopauzale vrouwen aanvullen en de menopauzale symptomen helpen verlichten (6). Belangrijk bijkomend voordeel is dat, gezien de hormonale activiteit van fyto-oestrogenen veel zwakker is dan die van lichaamseigen hormonen, de invloed op hormoon-afhankelijke kankers, zoals borst- en baarmoederkankers, afgezwakt wordt.
Planten, die rijk zijn aan oestrogenen, komen normaal niet als dusdanig voor in onze voeding, zodat ze enkel kunnen opgenomen worden onder vorm van afgeleide producten of voedingssupplementen. Het blijkt duidelijk dat menopauzale vrouwen massaal overschakelen van HST op alternatieve preparaten op basis van natuurlijke fyto-oestrogenen met een geschikt veiligheidsprofiel. Tal van klinische studies ondersteunen de werkzaamheid van fyto-oestrogenen met betrekking tot symptomen van de menopauze, terwijl er ook sterke epidemiologische aanwijzingen zijn over een oorzakelijk verband tussen een typisch Aziatisch voedingspatroon, waarin oestrogeen-rijke soja een belangrijke rol speelt, en de geringe incidentie van hormoon-afhankelijke kankers en menopauzale klachten bij Aziatische vrouwen.
Er zijn slechts een beperkt aantal oestrogene planten, die regelmatig gebruikt worden bij behandeling van menopauzale symptomen. In België zouden een 20-tal fyto-oestrogene preparaten commercieel beschikbaar zijn, afgeleid van soja (Glycine max L., isoflavonen, zoals genisteïne en daïdzeïne), rode klaver (Trifolium pratense L., coumestrol als actief fyto-oestrogeen), zwarte zilverkaars (Cimicifuga racemosa L.), kuisboom of monnikspeper (Vitex agnus-castus L.) en yam (Dioscorea villosa L.)
Hop (Humulus lupulus L.)
In 1999 publiceerde de onderzoeksgroep van prof. dr. Denis De Keukeleire van de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen, Universiteit Gent, voor het eerst dat hop het sterkste fyto-oestrogeen in de natuur bevat, namelijk 8-prenylnaringenine, ook hopeïne genoemd, behorend tot de klasse van de polyfenolen, meer specifiek tot de subklasse van de prenylflavonoïden (7). Deze revelerende en intrigerende vinding werd inmiddels door 5 onafhankelijke onderzoeksgroepen uit Duitsland, Engeland en Japan bevestigd (8). Bovendien heeft een Japanse onderzoeksgroep gevonden dat hopeïne een krachtige werking bezit tegen botontkalking (9), terwijl aan een Frans onderzoekscentrum aangetoond werd dat hop warmte-opwellingen sterk reduceert (10). Hopeïne lijkt dus wel een 'wondermolecule' te zijn voor menopauzale vrouwen. Bovendien is er in hop nog een ander bestanddeel aanwezig, xanthohumol, dat, zoals hopeïne, behoort tot de groep van de prenylflavonoïden, doch, in tegenstelling tot hopeïne, geen oestrogene activiteit vertoont. Aan het Duitse Centrum voor Kankeronderzoek te Heidelberg werd de anti-kankerwerking van xanthohumol in detail bestudeerd in het kader van een omvangrijke studie, waarbij meer dan 2.000 plantaardige verbindingen onderzocht werden aan de hand van een 20-tal anti-kankertesten. Enkel xanthohumol was actief in alle testen, wat de uitzonderlijke waarde van deze hopverbinding illustreert. Xanthohumol vertoont een opmerkelijk breed spectrum van inhibitiemechanismen bij initiatie, promotie en progressie van kankers (11).
De voedingssupplementen vervaardigd uit hop, die thans op de markt zijn, richten zich op de kalmerende (sedatieve) werking van de plant. Meestal gaat het om combinaties met andere planten, zoals valeriaan en citroenmelisse. Zowat 1% van de wereldproductie aan hop (99% is bestemd voor de brouwerijen) wordt als zodanig gebruikt ofwel onder vorm van een eenvoudig waterig-alcoholisch extract. Er is slechts één registratie van hop als fytotherapeuticum bekend, namelijk in de Duitse Farmacopee. De indicaties worden in de monografie Lupuli strobulus beschreven als rustgevend en slaapbevorderend.
Originele toepassingen van hop bij bestrijding van menopauzale symptomen
In het licht van de huidige kennis lijkt exploitatie van de bijzonder sterke oestrogene eigenschappen van hop als voedingssupplement en, op iets langere termijn, als fytotherapeuticum, aangewezen. In eerste instantie kunnen menopauzale symptomen en klachten verholpen worden, terwijl de mogelijke proliferatieve werking van hopeïne opgeheven wordt door de anti-proliferatieve activiteit van xanthohumol. Hiertoe dienden bepaalde hopcultivars geselecteerd, die bijzonder rijk zijn aan prenylflavonoïden. Een hoogtechnologische extractiemethode werd geoptimaliseerd, teneinde maximale oestrogene kracht en anti-kankerwerking te bekomen. Het proces van de hopplant tot het voedingssupplement wordt gevolgd via hoogwaardige analytische procedures, terwijl de kwaliteit gegarandeerd wordt door het inschakelen van zeer selectieve en gevoelige bioassays, die enerzijds de oestrogene activiteit exact bepalen, anderzijds de kanker-chemopreventieve werking bekrachtigen.
Referenties
1. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Journal of the American Medical Association 288:321-333 (2002). S. Ramsay. Trial of HRT to prevent CHD halted early because of increased harm. Lancet 360:146-146 (2002).
2. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG; www.acog.org), zie: http://www.acog.org/from_home/publications/press_releases/nr08-30-02.cfm.
3. The Report on Carcinogens, 10th Edition, zie: http://ntp-server.niehs.nih.gov/.
4. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of botanicals for management of menopausal symptoms, zie: http://www.acog.org/from_home/publications/misc/pb028.htm.
5. V. Beral and the Million Women Study collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 362:419-427 (2003).
6. H. N. Hodis et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. New England Journal of Medicine 349:535-545 (2003).
7. S. R. Milligan, J. C. Kalita, A. Heyerick, H. Rong, L. De Cooman, D. De Keukeleire. Identification of a potent phytoestrogen in hops (Humulus lupulus L.) and beer. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84:2249-2252 (1999). Vervolgpublicaties: R. S. Milligan, J. C. Kalita, V. Pocock, V. Van de Kauter, J. F. Stevens, M. L. Deinzer, H. Rong, D. De Keukeleire. The endocrine activities of 8-prenylnaringenin and related hop (Humulus lupulus L.) flavonoids. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85:4912-4915 (2000). S. R. Milligan, J. C. Kalita, V. Pocock, A. Heyerick, L. De Cooman, H. Rong, D. De Keukeleire. Oestrogenic activity of the hop phyto-oestrogen, 8- prenylnaringenin. Reproduction 123: 235-242 (2002).
8. N. G. Coldham, M. J. Sauer. Food and Chemical Toxicology 39:1211-1224 (2001). S. Gester et al. Tetrahedron 57:1015-1018 (2001). O. Zierau et al. Planta Medica 68:449-451 (2002). O. Schaefer et al. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 84:359-360 (2003). T. Takamura-Enya et al. Food and Chemical Toxicology 41:543-550 (2003).
9. M. Miyamoto, Y. Matsushita, A. Kikokawa, C. Fukuda, Y. Iijima, M. Sugano, T. Akiyama. Estrogenic effects of 8-isopentenylnaringenin on bone metabolism, Planta Medica 64: 769-769 (1998).
10. P. Goetz, Traitement des bouffées de chaleur par insuffisance ovarienne par l'extrait de houblon (Humulus lupulus). Revue de Phytothérapie Pratique (4):13-15 (1990).
11. C. Gerhauser, A. Alt, E. Heiss, A. Gamal-Eldeen, K. Klimo, J. Knauft, I. Neumann, H. R. Scherf, N. Frank, H. Bartsch, H. Becker. Cancer chemopreventive activity of xanthohumol, a natural product derived from hop. Molecular Cancer Therapeutics 1: 959-969 (2002).
Prof. dr. Denis De Keukeleire
Universiteit Gent, Faculteit Farmaceutische Wetenschappen, Vakgroep Geneesmiddelenleer , Laboratorium voor Farmacognosie en Fytochemie
