De juiste dosering van een fytotherapeuticum is waarschijnlijk een van de meest controversiële aspecten van
de hedendaagse westerse fytotherapie [1]. Het vaststellen van de juiste dosering vereist namelijk dat de eigenschappen van de verschillende werkzame stoffen van een fytotherapeuticum bekend zijn. Het probleem is
echter dat voor de meeste fytotherapeutica nog niet bekend is wat precies de actieve inhoudsstoffen zijn, laat
staan wat de werking hiervan is. Daarnaast wordt algemeen aangenomen dat de werkzaamheid van fytotherapeutica niet terug te voeren is op de werking van een enkel bestanddeel en berust op de synergetische werking
van diverse inhoudsstoffen. Een exacte vergelijking van fytotherapeutische bereidingen op basis van de hoeveelheid (voor zover bekende) werkzame inhoudsstoffen is derhalve in het algemeen eigenlijk niet mogelijk.
Onder westerse fytotherapeuten en herbalisten worden
verschillende doseringsbenaderingen gehanteerd, die van
land tot land of zelfs binnen een land kunnen verschillen. Ten grondslag aan deze verschillen liggen de zeer
uiteenlopende filosofieën over de therapeutische werking
van medicinale plantaardige bereidingen. Aan de ene
kant is er de moderne (reguliere) aanname dat het therapeutisch effect berust op een specifieke dosis van de
farmacologisch actieve bestanddelen in de plant. Daarbij
gaat de voorkeur uit naar gestandaardiseerde bereidingen waarvan de werkzaamheid wordt onderbouwd of is
bewezen via reguliere klinische studies. Hiertoe behoren
dan natuurlijk ook de als reguliere geneesmiddelen geregistreerde fytotherapeutica.
Vanuit een heel andere benadering wordt gesteld dat
een fytotherapeuticum –omdat het afkomstig is van een
levend organisme– een zekere energie of levenskracht
bevat. De kwaliteit van deze energie zou binnen deze
benadering verantwoordelijk zijn voor het therapeutisch
effect, waarbij de feitelijke hoeveelheid niet zo belangrijk is zolang het betreffende middel maar in enige mate
aanwezig is. Daarbij wordt vaak verondersteld dat de
actieve componenten als katalysatoren functioneren
om de gezondheid te herstellen en dus niet noodzakelijkerwijs in grotere hoeveelheden behoeven te worden
gebruikt. Deze lage-dosisbenadering moet niet worden
verward met homeopathie. Een belangrijk verschil met
homeopathie is dat de therapeutische indicaties niet
worden afgeleid van het similia-principe maar grotendeels berusten op traditionele toepassingen. Het gaat
bij de lage-dosisbenadering dan ook om de traditionele
bereidingen. Dit zijn veelal extracten en tincturen, waarbij de (al dan niet bekende) werkzame stoffen in lage
concentraties aanwezig zijn. Deze bereidingen worden in
de literatuur ook wel aangeduid met de term low-dose of mite fytotherapeutica.
Over een mogelijk werkingsmechanisme van deze traditionele bereidingen wordt in de literatuur van diverse hypothesen uitgegaan. Een veel gehanteerde hypothese is die
van regulatie via secundaire werking.
Het principe van autoregulatie in de fytotherapie
Volgens het principe van autoregulatie via ‘secundaire
werking’ van geneesmiddelen zoals geformuleerd door
Wagner wordt er vanuit gegaan dat de laag gedoseerde
fytotherapeutica geen directe farmacologische verandering afdwingen via een moleculaire interactie met receptoren maar wel op enigerlei wijze leiden tot een reactie
via autogene regulatiesystemen in het lichaam [2]. De
intensiteit van deze reactie is daarbij niet alleen afhankelijk van de intensiteit van de prikkel maar ook van
het reactievermogen van het organisme. In tegenstelling
hiermee brengen hoge doseringen van (zuivere) plantenstoffen een primaire, directe of organotrope werking
tot stand. Die werking is sterk concentratie-afhankelijk,
is in veel gevallen suppressief en onderdrukt autogene
regulatiesystemen. Deze verklaring zou overeenstemmen met het gegeven dat fytotherapeutica bij een te
hoge dosering en een te langdurige toepassing evenals
bij synthetische middelen aanleiding kunnen geven tot
bijwerkingen. Volgens deze hypothese zou de werking
die een geneesmiddel tot stand brengt (directe of secundaire werking) afhangen van de gekozen dosering. De
conclusie die hieruit kan worden getrokken is dat voor
de werking van de meeste (traditionele) fytotherapeutica
uitgegaan moet worden van de secundaire werking van
deze middelen. Als uitzonderingen in dit verband zouden bijvoorbeeld de coffeïne bevattende stimulerende
preparaten en de antrachinonen bevattende laxeermiddelen kunnen worden beschouwd. Toch is in de meeste
gevallen een scherpe scheiding tussen de beide soorten
werking niet mogelijk omdat het behoren tot een van
beide therapieconcepten afhankelijk is van de specifieke
dosis-werkingsrelatie van een geneesmiddel en de werking van fytotherapeutica per definitie afhankelijk is
van meerdere inhoudsstoffen, die in verschillende, veelal
onbekende, concentraties aanwezig zijn.
De secundaire werking van laag gedoseerde fytotherapeutica wordt verondersteld tot stand te komen via een
niet-specifiek mechanisme. Dat betekent dan dat geen
directe farmacologische functiecorrecties plaatsvinden,
maar modulatie of regulatie van organismen plaatsvindt
via bepaalde zuiver fysiologische of immunologische of
adaptatiereacties. De beïnvloeding van een ziekteproces vindt in deze benadering dan niet plaats door middel
van een direct aangrijpen op een doelorgaan (ziek orgaan), maar indirect via beïnvloeding van regelsystemen.
Dit zou het geval kunnen zijn bij fytotherapeutica die
werken op immunologische en endocriene systemen,
zoals immuunmodulatoren en adaptogenen. Dergelijke
aspecifieke reacties zijn door zeer lage doseringen te
bewerkstelligen. Daarmee zou verklaard kunnen worden hoe doseringen die op zich geen direct (klassiek farmacologisch) effect te zien geven toch een ziekteproces
kunnen beïnvloeden.
Deze voorstelling van een mogelijk werkingsmechanisme voor laag gedoseerde fytotherapeutica leidt tot de
volgende conclusies:
De lage-dosis-therapie, die gebruikmaakt van traditionele fytotherapeutische bereidingen (onder andere maceraten en tincturen) kan aangeduid worden als een actieve
regulatietherapie, die bij de ‘juiste’ dosering lichaamseigen systemen intact laat maar deze toch beïnvloedt. Het
succes van een dergelijke therapie die het lichaamseigen
zelfgenezend vermogen mobiliseert is afhankelijk van
het vermogen van die systemen om nog te kunnen reageren. Toepassing daarvan is dan ook zinloos bij shock,
coma, ernstige hartinsufficiëntie, ernstige infecties, chirurgisch noodzakelijke ingrepen, vergiftigingen, ernstige
(reguliere) geneesmiddelbijwerkingen en dergelijke.
De toepassing van hoge doses plantenstoffen (en dus
ook de hooggeconcentreerde extracten die binnen de
reguliere geneeskunde worden toegepast) kan in dit verband worden gezien als een passieve regulatietherapie
omdat het organisme dan passief blijft ten aanzien van
zelfregulerende impulsen. Dat geldt ook voor de meeste
synthetische verbindingen. Zeer sterk werkende geneesmiddelen (die bij ernstige ziekten vaak noodzakelijk
zijn) kunnen het lichaamseigen regelsysteem – voorzover
dit nog tot reactie in staat is – zelfs onderdrukken of
beschadigen doordat deze geneesmiddelen vaak ook op
regelsystemen inwerken die geen afwijking vertonen.
Wanneer van het belang van autoregulatie door het
organisme wordt uitgegaan, dan dient veel aandacht te
worden gegeven aan de individuele uitgangspositie van
een ziek organisme en het tijdstip van medicatie.
Een zeer reactief systeem (bijvoorbeeld bij een ontstekingsproces) zal namelijk op dezelfde hoeveelheid van
een geneesmiddel anders reageren dan een verminderd
reactief systeem of een systeem dat in homeostase verkeert. Ook het tijdstip waarop een geneesmiddel wordt
toegediend, krijgt –afhankelijk van profylactische of therapeutische toediening aan het begin, op het maximum
of bij afname van het ziekteproces– met betrekking tot
een mogelijke regulerende functie van het fytotherapeuticum een extra betekenis.
Hormesis in de fytotherapie
Het hormesisconcept was al bekend bij de oude Grieken [3]. Hippocrates stelde vast dat hoewel nieskruid
(Helleborus-species) bij gebruik in hoge doseringen
cholera-achtige diarree kon veroorzaken, het in lage
doseringen ook succesvol kan worden gebruikt om cholera te behandelen. Daarnaast werd ook in die tijd al de
tinctuur van Spaanse vlieg (Cantharis) –waarvan bekend
was, dat deze in hogere dosering cystitis en hematurie
veroorzaakte– gebruikt om cystitis te behandelen. Ook Paracelsus was op de hoogte van het fenomeen hormesis, wat blijkt uit zijn gebruik van nauwkeurig afgemeten lage doses van toxische verbindingen als arseen en
kwik. Volgens Paracelsus was namelijk datgene wat een
mens ziek maakt, indien in lage doses gegeven, ook hetgeen wat hem geneest.
De herkomst van het hedendaagse hormesisfenomeen
is toe te schrijven aan het werk van Hugo Schulz en
Rudolph Arndt in de 80er jaren van de 19e
eeuw, later
bekend geworden als de Arndt-Schulz regel [3]. Daarin
wordt gesteld dat van stoffen die in subletale dosering
een remmende werking uitoefenen op biologische processen, mag worden verwacht dat diezelfde stoffen bij
veel lagere doses een stimulerende werking hebben. De
gedachte hierachter was afkomstig van het werk van
Schulz uit 1888, waarin hij ontdekte dat veel chemische
verbindingen in lage dosering de groei en ademhaling
van gist stimuleerden. Deze waarnemingen werden bevestigd en uitgebreid naar andere stoffen die eenzelfde
effect lieten zien. Later toonde Hueppe in 1896 aan dat
bacteriën zich op dezelfde manier gedragen. Omdat geen
verklaring voor dit fenomeen kon worden gevonden, en
vanwege de veronderstelde overeenkomsten met homeopathie (zie kader), raakte dit langzamerhand in onbruik.
Niettemin werden steeds nieuwe voorbeelden gepubliceerd en niet alleen in de toxicologische literatuur. Zo
beschreven Southam en Ehrlich in 1943 het effect van
een natuurlijk antibioticum in cederhout dat de groei
van schimmels remde maar bij lagere doseringen een
omgekeerd effect vertoonde. Zij stelden als eersten de
term hormesis (of omkeereffect) voor om daarmee te
omschrijven: ‘een stimulerend effect van subinhibitoire
concentraties van een toxische verbinding op een organisme’ [6].
Uit talrijke publicaties die daarop volgden –met name ook in de
laatste decennia– wordt steeds duidelijker dat hormesis
een wijdverbreid fenomeen is dat niet alleen optreedt bij
chemische verbindingen, maar ook wordt geconstateerd
bij fysische prikkels als straling, hitte en koude. Een
bekend voorbeeld is de zogenaamde photo repair, een
in alle levende organismen optredend herstelproces na
beschadiging door UV-straling. Als men celweefsels die
door hoge doseringen ioniserende UV-straling genetisch
zwaar beschadigd zijn met een geringe dosis van dezelfde straling na bestraalt, herstelt het beschadigde weefsel
zich binnen enkele uren praktisch volledig. Zonder deze
nabehandeling treedt de zogenaamde dark repair op met
een belangrijk geringere mate van herstel [7]. Al de bovenstaande onderzoeksresultaten lijken een onderbouwing te vormen voor de oorspronkelijke aanname die
besloten ligt in de Arndt-Schulz-regel dat hormesis een
fenomeen is dat klaarblijkelijk in verschillende organismen op dezelfde wijze plaatsvindt als reactie op blootstelling aan (lage doseringen van) verschillende soorten
van potentieel toxische agentia.
Resultaten verkregen bij immunologisch onderzoek van
plantenstoffen bieden ook aanwijzingen voor een mogelijk optreden van hormesis. Een interessant voorbeeld
hiervan is de werking van emetine, één van hoofdcomponenten van de braakwortel (Cephaelis ipecacuanha).
Wanneer emetine bij veel lagere concentraties dan gebruikelijk werd onderzocht, bleek een immuunstimulerend effect op te treden, terwijl bij hogere concentraties
een cytostatisch, respectievelijk immuunonderdrukkend effect werd waargenomen. Deze resultaten leveren een
aanzienlijke bijdrage tot de verklaring van een vroeger
al bij lagere doseringen waargenomen antivirale werking van emetine. Dit zou nu op basis van dit onderzoek
geheel of gedeeltelijk kunnen worden toegeschreven aan
een aspecifieke stimulatie van het cellulaire of humorale
deel van het immuunsysteem.
Van een groot aantal plantaardige extracten of hieruit
geïsoleerde stoffen is de invloed op (delen van) het immuunsysteem onderzocht [8]. Hierbij is gebruik gemaakt van testmethoden die berusten op het meten van
onder andere de invloed op:
- complementactiviteit,
- fagocytoseactiviteit en de
- inductie van interferon.
Uit deze studies is gebleken dat extracten of fracties van
verschillende plantensoorten in lage doseringen een immuunstimulerende activiteit te zien geven in de verschillende testmodellen. Uit de resultaten van
deze experimenten kan evenwel niet worden geconcludeerd dat in een therapeutische situatie deze preparaten
eveneens immuunstimulerend werken. Welke werking
een bepaalde stof op het immuunsysteem heeft, is niet
alleen een eigenschap van het betreffende middel. Eén en
dezelfde stof kan nu eens immuunstimulerend werken en
in een andere situatie immuunsuppressief werken. Wezenlijk daarbij is naast de dosis, de wijze van toediening, het
tijdstip van toediening en de duur van toediening.
Plantensoorten met immuunstimulerende eigenschappen: Echinacea purpurea / Eupatorium cannabinum Eupatorium perfoliatum / Matricaria chamomilla / Arnica montana / Calendula officinalis / Sabal serrulata Althaea officinalis / Baptisia tinctoria / Eleutherococcus senticosus
Klinische studie met Solidago
 |
| Solidago virgaurea |
Een voorbeeld van een in dit verband interessante klinische studie is het onderzoek van Kalbermatten waarbij
een alcoholisch vloeibaar extract van guldenroede (Solidago virgaurea) wordt vergeleken met een Solidago virgaurea
oertinctuur [9]. In deze klinisch-farmacologische studie uit 1989 werd de diuretische werking van de twee
verschillende Solidago-preparaten vergeleken met een
placebo. De oertinctuur was bereid uit vers plantenmateriaal en het vloeibaar extract was verkregen door
concentratie met een factor 10 van de oertinctuur. Bij
chemische analyse van de bereidingen bleek dat het
spectrum van inhoudsstoffen –afgezien van de concentratie– identiek was. De 22 vrouwelijke proefpersonen
moesten zich steeds op twee achtereenvolgende dagen zoveel mogelijk gelijk gedragen, vooral met betrekking
tot vochtconsumptie en de tijden waarop gedronken
werd. Verboden waren alcohol, gezoute vleeswaren,
koffie na 6 uur ’s avonds, zware lichamelijke inspanning
en saunabezoek. Het avondeten werd door iedere deelnemer op beide dagen op hetzelfde tijdstip genuttigd.
Om 8 uur ’s avonds werd 300 ml gekookte lindebloesemthee gedronken. Daarna mocht tot aan de volgende
dag niets meer gedronken worden, met uitzondering
van de voor inname van het geneesmiddel vastgestelde
hoeveelheid water. Om 22 uur werd de blaas geledigd
en aansluitend werd daarna 100 ml water gedronken.
Op de eerste avond werd dit water zonder en op de
tweede avond met drie ml van het geneesmiddel of de
placebo gedronken. Het totale urinevolume na inname
van de geneesmiddelen (of de placebo) werd de volgende
morgen om zeven uur gemeten. De nacht na de eerste
dag diende daarbij als controle en in de tweede nacht
werd het eventueel optredende diuretische effect gemeten.
Op deze wijze werd bij de 22 proefpersonen in drie
afzonderlijke sessies het diuretisch effect van de twee
extracten en van een placebo bepaald. De studie werd
dubbelblind uitgevoerd en volgens algemeen aanvaarde
statistische criteria geanalyseerd.
Uit de resultaten van deze studie bleek dat de oertinctuur de diurese verhoogde met 38,3 %. Het meer geconcentreerde vloeibare extract gaf slechts een verhoging
van 17,8 % te zien en de placebo een stijging van 2,9
%. De door de oertinctuur teweeggebrachte stijging van
de diurese was in vergelijking met de placebo statistisch
zeer significant. De diuresestijging van het vloeibare
extract was niet significant ten opzichte van de placebo. Het paradoxale resultaat van deze studie is dat de oertinctuur een twee keer zo sterke werking laat zien terwijl
de concentratie aan inhoudsstoffen tien keer lager is dan
in het vloeibare extract. De oertinctuur had daarmee
een ongeveer 20 keer sterkere werking dan het extract.
Dit resultaat kan wellicht gezien worden als een klinisch
fytotherapeutisch voorbeeld van een hormesiseffect.
Hormesis en toxiciteit van fytotherapeutica.
Wat betekent het fenomeen hormesis nu voor de fytotherapie? Van fytotherapeutica wordt algemeen aangenomen dat het mild werkende geneesmiddelen zijn met
een grote therapeutische breedte en meestal geen of milde bijwerkingen. Van een groot aantal plantensoorten
is echter reeds lang bekend dat toxische verschijnselen
kunnen optreden na gebruik van soms al kleine hoeveelheden. In principe wordt het gebruik van deze toxische
plantensoorten in de fytotherapie dan ook vermeden. Er
verschijnen echter in de laatste jaren ook in toenemende
mate publicaties over mogelijke toxiciteit van andere tot
dusver als veilig veronderstelde plantensoorten, bereidingen daaruit of geïsoleerde inhoudsstoffen. Het is nu
de algemene opinie dat indien men deze plantensoorten
zou willen blijven gebruiken in fytotherapeutica het
plantenmateriaal of de hieruit bereide extracten zodanig dienen te worden bewerkt –bijvoorbeeld via een zo
volledig mogelijke eliminatie van de mogelijk toxische
verbindingen– dat er geen gevaar meer aanwezig is voor
het optreden van schadelijke effecten. In het licht van het hierboven beschreven hormesiseffect is het echter de
vraag of dat wel terecht is.
Niet alleen Paracelsus heeft er al op gewezen dat alleen
de dosis maakt of iets giftig is, maar ook de bekende
Amerikaanse biochemicus Bruce Ames (ontdekker van
de Ames-test ter vaststelling van carcinogeniteit) wijst er
in diverse studies in wetenschappelijke toptijdschriften
op dat het wel meevalt met die toxiciteit van stoffen in
onze leefomgeving, met name in voedsel maar ook in
fytotherapeutica.
Volgens Ames heeft de mens in de evolutie blijkbaar een algemeen verdedigingsmechanisme
ontwikkeld tegen de talloze agressieve stoffen die voortdurend endogeen (in ons lichaam) worden gevormd of die via het voedsel
(en daarop gelijkende fytotherapeutica) worden ingenomen. Volgens Ames en zijn medewerkers zijn mensen
bij lage concentraties van agressieve stoffen dus goed
beschermd [10,11].
Ondanks deze sterke argumenten is de heersende opvatting (ook in wetenschappelijke kringen) nog steeds dat
kankerverwekkende stoffen tot elke prijs uit de leefomgeving moeten worden gebannen. Nog steeds wordt
algemeen aangenomen dat voor carcinogene chemicaliën
een lineaire dosis / effect relatie bestaat en dat bij zeer lage
concentraties het kankerrisico laag is, maar pas geen
risico meer bestaat als de stof niet meer aantoonbaar is.
Daarnaast is het natuurlijk ook nog mogelijk dat in
een (complex) voedingsmiddel of fytotherapeuticum de
schadelijke werking van de ene stof wordt gecompenseerd door de tegengestelde werking van andere stoffen.
Een interessant voorbeeld hiervan is gember, dat zowel
in de voeding als in de fytotherapie wordt gebruikt.
Een hoofdbestanddeel in gemberwortel, 6-gingerol, laat
in de Ames-test een sterk mutagene activiteit zien. Als
daarentegen het gehele gemberwortelextract wordt getest, dat een zelfde hoeveelheid 6-gingerol bevat, worden
anti-mutagene effecten waargenomen [12].
Conclusies
Wat betekent het bovenstaande voor de fytotherapie?
Dosisafhankelijke omkeereffecten zijn voor talloze stoffen, zowel natuurlijke als synthetische, beschreven.
Afgaande op de gegevens die de laatste jaren in toenemende mate in de literatuur verschijnen over hormesis,
zijn er sterke aanwijzingen dat er juist een positief (beschermend) effect te verwachten is van die (zeer) lage concentraties van in hogere doseringen schadelijke, agressieve
stoffen. Gezien de nauwe relatie tussen fytotherapeutica
en de complexe plantaardige bestanddelen van ons
voedsel kan tenminste worden gesteld dat men zeer voorzichtig moet zijn om zomaar uitspraken te doen over de giftigheid van kruidenmiddelen. Dit geldt
in het bijzonder wanneer gegevens, verkregen uit in-vitro-studies met enkelvoudige geïsoleerde stoffen, worden geëxtrapoleerd naar de in-vivo-situatie bij de mens.
In veel gevallen leidt dit tot volstrekt onjuiste conclusies
waarvan hierboven enkele voorbeelden zijn gegeven.
Auteursgegevens:
Drs. J.H. (Johan) van Meer is als docent verbonden aan de disciplinegroep Medicinal Chemistry and Chemical Biology van het departement Farmaceutische
Wetenschappen van de Bèta Faculteit van de Universiteit Utrecht en redacteur
van het NTvF.
Referenties:
1. Mills S, Bone K. Principles and Practice of Phytotherapy; Modern Herbal
Medicine, Churchill Livingstone, Edinburgh 2000.
2. Wagner H, Wiesenauer M. Phytotherapie; Phytopharmaka und pflanzliche
Homöopathika, Gustav Fischer, Stuttgart, New York 1995.
3. Boxenbaum H, Neafsey PJ, Fournier DJ. Hormesis, Gompertz functions,
and risk assessment. Drug Metab Rev 1988;19(2):195-229.
4. Calabrese E.J. Toxicological awakenings: the rebirth of hormesis as a central
pillar of toxicology. Toxicol Appl Pharmacol 2005;204:1-8. 5. Oberbaum M, Samuels N, Singer SR. Hormesis is not homeopathy. Toxicol
Appl Pharmacol 2005;206:365.
6. Southam CM, Ehrlich J. Effects of western red cedar heartwood on certain
wood-decaying fungi in culture. Phytopathology 1943;33:515-24.
7. Popp FA. Neue Horizonte in der Medizin, Haug Verlag, Heidelberg 1983.
8. Wagner H, Proksch A, Vollmar A, Kreutzkamp B, Bauer J. In vitro Phagozytose. Stimulierung durch isolierte Pflanzenstoffen gemessen im Phagozytose
– Lumineszens- Modell. Planta Med 1985;51:139-45.
9. Kalbermatten R. Die Dosierung in der Phytotherapie. Schweiz Zschr Ganzheitsmedizin 1990;2(3):100-12.
10. Ames BN, Gold LS. Too many rodent carcinogens: mitogenesis increases
mutagenesis. Science 1990;249:249-50.
11. Ames BN, Profet M, Gold LS. Dietary pesticides (99,99% all natural), Proc
Natl Acad Sci USA 1990;87:7777-81.
12. Nakamura H, Yamamoto T. Mutagen and anti-mutagen in ginger, Zingiber
officinale. Mutat Res 1982;103:119-26.
