Hormesis, voeding en geneeskruiden

De juiste dosering van een fytotherapeuticum is waarschijnlijk een van de meest controversiële aspecten van de hedendaagse westerse fytotherapie [1]. Het vaststellen van de juiste dosering vereist namelijk dat de eigenschappen van de verschillende werkzame stoffen van een fytotherapeuticum bekend zijn. Het probleem is echter dat voor de meeste fytotherapeutica nog niet bekend is wat precies de actieve inhoudsstoffen zijn, laat staan wat de werking hiervan is. Daarnaast wordt algemeen aangenomen dat de werkzaamheid van fytotherapeutica niet terug te voeren is op de werking van een enkel bestanddeel en berust op de synergetische werking van diverse inhoudsstoffen. Een exacte vergelijking van fytotherapeutische bereidingen op basis van de hoeveelheid (voor zover bekende) werkzame inhoudsstoffen is derhalve in het algemeen eigenlijk niet mogelijk.

Onder westerse fytotherapeuten en herbalisten worden verschillende doseringsbenaderingen gehanteerd, die van land tot land of zelfs binnen een land kunnen verschillen. Ten grondslag aan deze verschillen liggen de zeer uiteenlopende filosofieën over de therapeutische werking van medicinale plantaardige bereidingen. Aan de ene kant is er de moderne (reguliere) aanname dat het therapeutisch effect berust op een specifieke dosis van de farmacologisch actieve bestanddelen in de plant. Daarbij gaat de voorkeur uit naar gestandaardiseerde bereidingen waarvan de werkzaamheid wordt onderbouwd of is bewezen via reguliere klinische studies. Hiertoe behoren dan natuurlijk ook de als reguliere geneesmiddelen geregistreerde fytotherapeutica. 

Vanuit een heel andere benadering wordt gesteld dat een fytotherapeuticum –omdat het afkomstig is van een levend organisme– een zekere energie of levenskracht bevat. De kwaliteit van deze energie zou binnen deze benadering verantwoordelijk zijn voor het therapeutisch effect, waarbij de feitelijke hoeveelheid niet zo belangrijk is zolang het betreffende middel maar in enige mate aanwezig is. Daarbij wordt vaak verondersteld dat de actieve componenten als katalysatoren functioneren om de gezondheid te herstellen en dus niet noodzakelijkerwijs in grotere hoeveelheden behoeven te worden gebruikt. Deze lage-dosisbenadering moet niet worden verward met homeopathie. Een belangrijk verschil met homeopathie is dat de therapeutische indicaties niet worden afgeleid van het similia-principe maar grotendeels berusten op traditionele toepassingen. Het gaat bij de lage-dosisbenadering dan ook om de traditionele bereidingen. Dit zijn veelal extracten en tincturen, waarbij de (al dan niet bekende) werkzame stoffen in lage concentraties aanwezig zijn. Deze bereidingen worden in de literatuur ook wel aangeduid met de term low-dose of mite fytotherapeutica. Over een mogelijk werkingsmechanisme van deze traditionele bereidingen wordt in de literatuur van diverse hypothesen uitgegaan. Een veel gehanteerde hypothese is die van regulatie via secundaire werking. 

Het principe van autoregulatie in de fytotherapie 

Volgens het principe van autoregulatie via ‘secundaire werking’ van geneesmiddelen zoals geformuleerd door Wagner wordt er vanuit gegaan dat de laag gedoseerde fytotherapeutica geen directe farmacologische verandering afdwingen via een moleculaire interactie met receptoren maar wel op enigerlei wijze leiden tot een reactie via autogene regulatiesystemen in het lichaam [2]. De intensiteit van deze reactie is daarbij niet alleen afhankelijk van de intensiteit van de prikkel maar ook van het reactievermogen van het organisme. In tegenstelling hiermee brengen hoge doseringen van (zuivere) plantenstoffen een primaire, directe of organotrope werking tot stand. Die werking is sterk concentratie-afhankelijk, is in veel gevallen suppressief en onderdrukt autogene regulatiesystemen. Deze verklaring zou overeenstemmen met het gegeven dat fytotherapeutica bij een te hoge dosering en een te langdurige toepassing evenals bij synthetische middelen aanleiding kunnen geven tot bijwerkingen. Volgens deze hypothese zou de werking die een geneesmiddel tot stand brengt (directe of secundaire werking) afhangen van de gekozen dosering. De conclusie die hieruit kan worden getrokken is dat voor de werking van de meeste (traditionele) fytotherapeutica uitgegaan moet worden van de secundaire werking van deze middelen. Als uitzonderingen in dit verband zouden bijvoorbeeld de coffeïne bevattende stimulerende preparaten en de antrachinonen bevattende laxeermiddelen kunnen worden beschouwd. Toch is in de meeste gevallen een scherpe scheiding tussen de beide soorten werking niet mogelijk omdat het behoren tot een van beide therapieconcepten afhankelijk is van de specifieke dosis-werkingsrelatie van een geneesmiddel en de werking van fytotherapeutica per definitie afhankelijk is van meerdere inhoudsstoffen, die in verschillende, veelal onbekende, concentraties aanwezig zijn. De secundaire werking van laag gedoseerde fytotherapeutica wordt verondersteld tot stand te komen via een niet-specifiek mechanisme. Dat betekent dan dat geen directe farmacologische functiecorrecties plaatsvinden, maar modulatie of regulatie van organismen plaatsvindt via bepaalde zuiver fysiologische of immunologische of adaptatiereacties. De beïnvloeding van een ziekteproces  vindt in deze benadering dan niet plaats door middel van een direct aangrijpen op een doelorgaan (ziek orgaan), maar indirect via beïnvloeding van regelsystemen. Dit zou het geval kunnen zijn bij fytotherapeutica die werken op immunologische en endocriene systemen, zoals immuunmodulatoren en adaptogenen. Dergelijke aspecifieke reacties zijn door zeer lage doseringen te bewerkstelligen. Daarmee zou verklaard kunnen worden hoe doseringen die op zich geen direct (klassiek farmacologisch) effect te zien geven toch een ziekteproces kunnen beïnvloeden. Deze voorstelling van een mogelijk werkingsmechanisme voor laag gedoseerde fytotherapeutica leidt tot de volgende conclusies:

De lage-dosis-therapie, die gebruikmaakt van traditionele fytotherapeutische bereidingen (onder andere maceraten en tincturen) kan aangeduid worden als een actieve regulatietherapie, die bij de ‘juiste’ dosering lichaamseigen systemen intact laat maar deze toch beïnvloedt. Het succes van een dergelijke therapie die het lichaamseigen zelfgenezend vermogen mobiliseert is afhankelijk van het vermogen van die systemen om nog te kunnen reageren. Toepassing daarvan is dan ook zinloos bij shock, coma, ernstige hartinsufficiëntie, ernstige infecties, chirurgisch noodzakelijke ingrepen, vergiftigingen, ernstige (reguliere) geneesmiddelbijwerkingen en dergelijke.

De toepassing van hoge doses plantenstoffen (en dus ook de hooggeconcentreerde extracten die binnen de reguliere geneeskunde worden toegepast) kan in dit verband worden gezien als een passieve regulatietherapie omdat het organisme dan passief blijft ten aanzien van zelfregulerende impulsen. Dat geldt ook voor de meeste synthetische verbindingen. Zeer sterk werkende geneesmiddelen (die bij ernstige ziekten vaak noodzakelijk zijn) kunnen het lichaamseigen regelsysteem – voorzover dit nog tot reactie in staat is – zelfs onderdrukken of beschadigen doordat deze geneesmiddelen vaak ook op regelsystemen inwerken die geen afwijking vertonen. Wanneer van het belang van autoregulatie door het organisme wordt uitgegaan, dan dient veel aandacht te worden gegeven aan de individuele uitgangspositie van een ziek organisme en het tijdstip van medicatie. Een zeer reactief systeem (bijvoorbeeld bij een ontstekingsproces) zal namelijk op dezelfde hoeveelheid van een geneesmiddel anders reageren dan een verminderd reactief systeem of een systeem dat in homeostase verkeert. Ook het tijdstip waarop een geneesmiddel wordt toegediend, krijgt –afhankelijk van profylactische of therapeutische toediening aan het begin, op het maximum of bij afname van het ziekteproces– met betrekking tot een mogelijke regulerende functie van het fytotherapeuticum een extra betekenis.

Hormesis in de fytotherapie 

Het hormesisconcept was al bekend bij de oude Grieken [3]. Hippocrates stelde vast dat hoewel nieskruid (Helleborus-species) bij gebruik in hoge doseringen cholera-achtige diarree kon veroorzaken, het in lage doseringen ook succesvol kan worden gebruikt om cholera te behandelen. Daarnaast werd ook in die tijd al de tinctuur van Spaanse vlieg (Cantharis) –waarvan bekend was, dat deze in hogere dosering cystitis en hematurie veroorzaakte– gebruikt om cystitis te behandelen. Ook Paracelsus was op de hoogte van het fenomeen hormesis, wat blijkt uit zijn gebruik van nauwkeurig afgemeten lage doses van toxische verbindingen als arseen en kwik. Volgens Paracelsus was namelijk datgene wat een mens ziek maakt, indien in lage doses gegeven, ook hetgeen wat hem geneest. De herkomst van het hedendaagse hormesisfenomeen is toe te schrijven aan het werk van Hugo Schulz en Rudolph Arndt in de 80er jaren van de 19e eeuw, later bekend geworden als de Arndt-Schulz regel [3]. Daarin wordt gesteld dat van stoffen die in subletale dosering een remmende werking uitoefenen op biologische processen, mag worden verwacht dat diezelfde stoffen bij veel lagere doses een stimulerende werking hebben. De gedachte hierachter was afkomstig van het werk van Schulz uit 1888, waarin hij ontdekte dat veel chemische verbindingen in lage dosering de groei en ademhaling van gist stimuleerden. Deze waarnemingen werden bevestigd en uitgebreid naar andere stoffen die eenzelfde effect lieten zien. Later toonde Hueppe in 1896 aan dat bacteriën zich op dezelfde manier gedragen. Omdat geen verklaring voor dit fenomeen kon worden gevonden, en vanwege de veronderstelde overeenkomsten met homeopathie (zie kader), raakte dit langzamerhand in onbruik. Niettemin werden steeds nieuwe voorbeelden gepubliceerd en niet alleen in de toxicologische literatuur. Zo beschreven Southam en Ehrlich in 1943 het effect van een natuurlijk antibioticum in cederhout dat de groei van schimmels remde maar bij lagere doseringen een omgekeerd effect vertoonde. Zij stelden als eersten de term hormesis (of omkeereffect) voor om daarmee te omschrijven: ‘een stimulerend effect van subinhibitoire concentraties van een toxische verbinding op een organisme’ [6]. 

Uit talrijke publicaties die daarop volgden –met name ook in de laatste decennia– wordt steeds duidelijker dat hormesis een wijdverbreid fenomeen is dat niet alleen optreedt bij chemische verbindingen, maar ook wordt geconstateerd bij fysische prikkels als straling, hitte en koude. Een bekend voorbeeld is de zogenaamde photo repair, een in alle levende organismen optredend herstelproces na beschadiging door UV-straling. Als men celweefsels die door hoge doseringen ioniserende UV-straling genetisch zwaar beschadigd zijn met een geringe dosis van dezelfde straling na bestraalt, herstelt het beschadigde weefsel zich binnen enkele uren praktisch volledig. Zonder deze nabehandeling treedt de zogenaamde dark repair op met een belangrijk geringere mate van herstel [7]. Al de bovenstaande onderzoeksresultaten lijken een onderbouwing te vormen voor de oorspronkelijke aanname die besloten ligt in de Arndt-Schulz-regel dat hormesis een fenomeen is dat klaarblijkelijk in verschillende organismen op dezelfde wijze plaatsvindt als reactie op blootstelling aan (lage doseringen van) verschillende soorten van potentieel toxische agentia. 

Resultaten verkregen bij immunologisch onderzoek van plantenstoffen bieden ook aanwijzingen voor een mogelijk optreden van hormesis. Een interessant voorbeeld hiervan is de werking van emetine, één van hoofdcomponenten van de braakwortel (Cephaelis ipecacuanha). Wanneer emetine bij veel lagere concentraties dan gebruikelijk werd onderzocht, bleek een immuunstimulerend effect op te treden, terwijl bij hogere concentraties een cytostatisch, respectievelijk immuunonderdrukkend effect werd waargenomen. Deze resultaten leveren een aanzienlijke bijdrage tot de verklaring van een vroeger al bij lagere doseringen waargenomen antivirale werking van emetine. Dit zou nu op basis van dit onderzoek geheel of gedeeltelijk kunnen worden toegeschreven aan een aspecifieke stimulatie van het cellulaire of humorale deel van het immuunsysteem. Van een groot aantal plantaardige extracten of hieruit geïsoleerde stoffen is de invloed op (delen van) het immuunsysteem onderzocht [8]. Hierbij is gebruik gemaakt van testmethoden die berusten op het meten van onder andere de invloed op: 

• complementactiviteit,
• fagocytoseactiviteit en de 
• inductie van interferon. 

Uit deze studies is gebleken dat extracten of fracties van verschillende plantensoorten in lage doseringen een immuunstimulerende activiteit te zien geven in de verschillende testmodellen. Uit de resultaten van deze experimenten kan evenwel niet worden geconcludeerd dat in een therapeutische situatie deze preparaten eveneens immuunstimulerend werken. Welke werking een bepaalde stof op het immuunsysteem heeft, is niet alleen een eigenschap van het betreffende middel. Eén en dezelfde stof kan nu eens immuunstimulerend werken en in een andere situatie immuunsuppressief werken. Wezenlijk daarbij is naast de dosis, de wijze van toediening, het tijdstip van toediening en de duur van toediening.

Plantensoorten met immuunstimulerende eigenschappen: Echinacea purpurea / Eupatorium cannabinum Eupatorium perfoliatum / Matricaria chamomilla / Arnica montana / Calendula officinalis / Sabal serrulata Althaea officinalis / Baptisia tinctoria / Eleutherococcus senticosus

Klinische studie met Solidago

Solidago virgaurea

Een voorbeeld van een in dit verband interessante klinische studie is het onderzoek van Kalbermatten waarbij een alcoholisch vloeibaar extract van guldenroede (Solidago virgaurea) wordt vergeleken met een Solidago virgaurea oertinctuur [9]. In deze klinisch-farmacologische studie uit 1989 werd de diuretische werking van de twee verschillende Solidago-preparaten vergeleken met een placebo. De oertinctuur was bereid uit vers plantenmateriaal en het vloeibaar extract was verkregen door concentratie met een factor 10 van de oertinctuur. Bij chemische analyse van de bereidingen bleek dat het spectrum van inhoudsstoffen –afgezien van de concentratie– identiek was. De 22 vrouwelijke proefpersonen moesten zich steeds op twee achtereenvolgende dagen  zoveel mogelijk gelijk gedragen, vooral met betrekking tot vochtconsumptie en de tijden waarop gedronken werd. Verboden waren alcohol, gezoute vleeswaren, koffie na 6 uur ’s avonds, zware lichamelijke inspanning en saunabezoek. Het avondeten werd door iedere deelnemer op beide dagen op hetzelfde tijdstip genuttigd. Om 8 uur ’s avonds werd 300 ml gekookte lindebloesemthee gedronken. Daarna mocht tot aan de volgende dag niets meer gedronken worden, met uitzondering van de voor inname van het geneesmiddel vastgestelde hoeveelheid water. Om 22 uur werd de blaas geledigd en aansluitend werd daarna 100 ml water gedronken. Op de eerste avond werd dit water zonder en op de tweede avond met drie ml van het geneesmiddel of de placebo gedronken. Het totale urinevolume na inname van de geneesmiddelen (of de placebo) werd de volgende morgen om zeven uur gemeten. De nacht na de eerste dag diende daarbij als controle en in de tweede nacht werd het eventueel optredende diuretische effect gemeten. 

Op deze wijze werd bij de 22 proefpersonen in drie afzonderlijke sessies het diuretisch effect van de twee extracten en van een placebo bepaald. De studie werd dubbelblind uitgevoerd en volgens algemeen aanvaarde statistische criteria geanalyseerd. Uit de resultaten van deze studie bleek dat de oertinctuur de diurese verhoogde met 38,3 %. Het meer geconcentreerde vloeibare extract gaf slechts een verhoging van 17,8 % te zien en de placebo een stijging van 2,9 %. De door de oertinctuur teweeggebrachte stijging van de diurese was in vergelijking met de placebo statistisch zeer significant. De diuresestijging van het vloeibare extract was niet significant ten opzichte van de placebo. Het paradoxale resultaat van deze studie is dat de oertinctuur een twee keer zo sterke werking laat zien terwijl de concentratie aan inhoudsstoffen tien keer lager is dan in het vloeibare extract. De oertinctuur had daarmee een ongeveer 20 keer sterkere werking dan het extract. Dit resultaat kan wellicht gezien worden als een klinisch fytotherapeutisch voorbeeld van een hormesiseffect.

Hormesis en toxiciteit van fytotherapeutica. 

Wat betekent het fenomeen hormesis nu voor de fytotherapie? Van fytotherapeutica wordt algemeen aangenomen dat het mild werkende geneesmiddelen zijn met een grote therapeutische breedte en meestal geen of milde bijwerkingen. Van een groot aantal plantensoorten is echter reeds lang bekend dat toxische verschijnselen kunnen optreden na gebruik van soms al kleine hoeveelheden. In principe wordt het gebruik van deze toxische plantensoorten in de fytotherapie dan ook vermeden. Er verschijnen echter in de laatste jaren ook in toenemende mate publicaties over mogelijke toxiciteit van andere tot dusver als veilig veronderstelde plantensoorten, bereidingen daaruit of geïsoleerde inhoudsstoffen. Het is nu de algemene opinie dat indien men deze plantensoorten zou willen blijven gebruiken in fytotherapeutica het plantenmateriaal of de hieruit bereide extracten zodanig dienen te worden bewerkt –bijvoorbeeld via een zo volledig mogelijke eliminatie van de mogelijk toxische verbindingen– dat er geen gevaar meer aanwezig is voor het optreden van schadelijke effecten. In het licht van het hierboven beschreven hormesiseffect is het echter de vraag of dat wel terecht is. Niet alleen Paracelsus heeft er al op gewezen dat alleen de dosis maakt of iets giftig is, maar ook de bekende Amerikaanse biochemicus Bruce Ames (ontdekker van de Ames-test ter vaststelling van carcinogeniteit) wijst er in diverse studies in wetenschappelijke toptijdschriften op dat het wel meevalt met die toxiciteit van stoffen in onze leefomgeving, met name in voedsel maar ook in fytotherapeutica. 

Volgens Ames heeft de mens in de evolutie blijkbaar een algemeen verdedigingsmechanisme ontwikkeld tegen de talloze agressieve stoffen die voortdurend endogeen (in ons lichaam) worden gevormd of die via het voedsel (en daarop gelijkende fytotherapeutica) worden ingenomen. Volgens Ames en zijn medewerkers zijn mensen bij lage concentraties van agressieve stoffen dus goed beschermd [10,11]. Ondanks deze sterke argumenten is de heersende opvatting (ook in wetenschappelijke kringen) nog steeds dat kankerverwekkende stoffen tot elke prijs uit de leefomgeving moeten worden gebannen. Nog steeds wordt algemeen aangenomen dat voor carcinogene chemicaliën een lineaire dosis / effect relatie bestaat en dat bij zeer lage concentraties het kankerrisico laag is, maar pas geen risico meer bestaat als de stof niet meer aantoonbaar is. 

Daarnaast is het natuurlijk ook nog mogelijk dat in een (complex) voedingsmiddel of fytotherapeuticum de schadelijke werking van de ene stof wordt gecompenseerd door de tegengestelde werking van andere stoffen. Een interessant voorbeeld hiervan is gember, dat zowel in de voeding als in de fytotherapie wordt gebruikt. Een hoofdbestanddeel in gemberwortel, 6-gingerol, laat in de Ames-test een sterk mutagene activiteit zien. Als daarentegen het gehele gemberwortelextract wordt getest, dat een zelfde hoeveelheid 6-gingerol bevat, worden anti-mutagene effecten waargenomen [12]. Conclusies Wat betekent het bovenstaande voor de fytotherapie? Dosisafhankelijke omkeereffecten zijn voor talloze stoffen, zowel natuurlijke als synthetische, beschreven. 

Afgaande op de gegevens die de laatste jaren in toenemende mate in de literatuur verschijnen over hormesis, zijn er sterke aanwijzingen dat er juist een positief (beschermend) effect te verwachten is van die (zeer) lage concentraties van in hogere doseringen schadelijke, agressieve stoffen. Gezien de nauwe relatie tussen fytotherapeutica en de complexe plantaardige bestanddelen van ons voedsel kan tenminste worden gesteld dat men zeer voorzichtig moet zijn om zomaar uitspraken te doen over de giftigheid van kruidenmiddelen. Dit geldt in het bijzonder wanneer gegevens, verkregen uit in-vitro-studies met enkelvoudige geïsoleerde stoffen, worden geëxtrapoleerd naar de in-vivo-situatie bij de mens. In veel gevallen leidt dit tot volstrekt onjuiste conclusies waarvan hierboven enkele voorbeelden zijn gegeven.

Auteursgegevens: Drs. J.H. (Johan) van Meer is als docent verbonden aan de disciplinegroep Medicinal Chemistry and Chemical Biology van het departement Farmaceutische Wetenschappen van de Bèta Faculteit van de Universiteit Utrecht en redacteur van het NTvF. 

Referenties:

1. Mills S, Bone K. Principles and Practice of Phytotherapy; Modern Herbal Medicine, Churchill Livingstone, Edinburgh 2000. 2. Wagner H, Wiesenauer M. Phytotherapie; Phytopharmaka und pflanzliche Homöopathika, Gustav Fischer, Stuttgart, New York 1995. 3. Boxenbaum H, Neafsey PJ, Fournier DJ. Hormesis, Gompertz functions, and risk assessment. Drug Metab Rev 1988;19(2):195-229. 4. Calabrese E.J. Toxicological awakenings: the rebirth of hormesis as a central pillar of toxicology. Toxicol Appl Pharmacol 2005;204:1-8. 5. Oberbaum M, Samuels N, Singer SR. Hormesis is not homeopathy. Toxicol Appl Pharmacol 2005;206:365. 6. Southam CM, Ehrlich J. Effects of western red cedar heartwood on certain wood-decaying fungi in culture. Phytopathology 1943;33:515-24. 7. Popp FA. Neue Horizonte in der Medizin, Haug Verlag, Heidelberg 1983. 8. Wagner H, Proksch A, Vollmar A, Kreutzkamp B, Bauer J. In vitro Phagozytose. Stimulierung durch isolierte Pflanzenstoffen gemessen im Phagozytose – Lumineszens- Modell. Planta Med 1985;51:139-45. 9. Kalbermatten R. Die Dosierung in der Phytotherapie. Schweiz Zschr Ganzheitsmedizin 1990;2(3):100-12. 10. Ames BN, Gold LS. Too many rodent carcinogens: mitogenesis increases mutagenesis. Science 1990;249:249-50. 11. Ames BN, Profet M, Gold LS. Dietary pesticides (99,99% all natural), Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:7777-81. 12. Nakamura H, Yamamoto T. Mutagen and anti-mutagen in ginger, Zingiber officinale. Mutat Res 1982;103:119-26.